明星信號通路PI3K/Akt

PI3K/Akt通路調控多種細胞功能，包括代謝、生長、增殖、存活、轉錄及蛋白質合成等。其通路失調見于多種人類疾病，包括癌癥、糖尿病、心血管疾病和神經疾病等，是目前學界的研究熱點。有鑒于此，PI3K和Akt相關的小分子抑制劑藥物開發也備受矚目。

摘自CST

下面我們就來梳理一下PI3K/Akt信號通路的轉導途徑吧。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)根據其P110亞基結構特點和底物分子不同可分為三大類，功能為重要、研究多的是第Ⅰ類 PI3K，由催化亞基 P110 和調節亞基 P85 組成。

PI3K可被生長因子、細胞因子、激素等多種細胞外信號通過整合素、受體酪氨酸激酶、細胞因子受體、B 細胞和 T 細胞受體、G 蛋白偶聯受體等途徑刺激激活。

PI3K激活可使膜磷酸肌醇磷酸化，催化肌醇環上3位羥基生成3,4二磷酸磷脂酰

肌醇(phosphatidylinositol-3,4-biphosphate，PIP2)及3,4,5三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate，PIP3)，PIP3可通過與Akt的PH(pleckstrin homology)區結合來激活Akt。抑癌基因磷酸酶和張力蛋白同源蛋白(PTEN)則通過去磷酸化PIP3抑制Akt活性。

Akt即蛋白激酶B（PKB），是一種Ser/Thr蛋白激酶。在磷脂酰肌醇依賴的蛋白激酶(phosphoinositide-dependent protein kinase，PDK)的協同作用下，PIP3可與Akt結合，導致Akt從胞漿轉位到質膜，并促進Akt的Ser473和Thr308位點磷酸化。

Ser473或/和Thr308位點的磷酸化是Akt激活的必要條件，而Akt激活是其發揮廣泛生物學效應的重要前提。激活的Akt可以：

   1） 作用于TSC1/TSC2復合體以及mTORC信號轉導，進而調節細胞生長；

   2） 直接抑制促凋亡蛋白（如Bad）或抑制由轉錄因子（如FoxO）產生促凋亡信號，實現其細胞存活主要調節因子的作用；

   3） 通過磷酸化palladin和vimentin，參與細胞遷移和侵襲；

   4） 磷酸化CDK的抑制劑p21和p27，進而影響細胞增殖；

   5） 促進糖原合酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,  GSK-3)底物磷酸化；

   6） 激活AS160和PFKFB2，對調節代謝發揮重要作用；

   7） 通過磷酸化IKKα和Tpl2，調節NF-κB信號轉導；

   8） 調節參與神經功能的多種蛋白，包括GABA受體、ataxin-1和huntingtin 蛋白。

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