新發現！“神藥”雷帕霉素或能抗衰老和延長壽命

雷帕霉素簡介

雷帕霉素（Rapamycin，RAPA，RPM），又名Sirolimus，屬大環內酯類抗生素，是一種新型大環內酯類免疫抑制劑。雷帕霉素的分子式為C51H79NO13，CAS:53123-88-9;分子量:914.18，為白色固體結晶，熔點為183-185℃，親脂性，溶解于甲醇、乙醇、丙酮等有機溶劑，極微溶于水。
 

起初雷帕霉素被研究作為低毒性的抗真菌藥物，1977年發現雷帕霉素具有免疫抑制作用，1989年開始把RAPA作為治療器官移植的排斥反應的新藥進行試用，1999年作為器官移植抗排斥藥物上市，2010年3月，美國德克薩斯州大學的一項研究顯示，雷帕霉素可用于治療阿爾茨海默癥。2010年RAPA的I、II期臨床試驗已結束。從動物實驗及臨床應用的效果看，雷帕霉素是一種療效好，低毒，無腎毒性的新型免疫抑制劑。近年來，隨著對雷帕霉素研究的不斷深入，科學家們發現雷帕霉素及其衍生物具有抗腫瘤、抗真菌、免疫抑制和抗衰老等多種生物學功能。其中，抗衰老作用尤為受到關注。

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雷帕霉素的生物學活性及藥物作用

Rapamycin（又稱為Sirolimus和AY-22989），抗真菌和免疫抑制劑。是一種mTOR蛋白特異性抑制劑，與細胞內受體FKBP-12結合形成復合物后直接作用于mTOR中的FRB（FKBP-12-rapamycin binding）結構域從而抑制蛋白活性。

Rapamycin作用機制不同于FK506和其他免疫抑制劑，以非凋亡的方式阻斷活化T細胞增殖治療器官或骨髓移植中發生的排斥反應，比傳統治療方法副作用更少。Rapamycin選擇性抑制IL-2誘導的p70 S6激酶磷酸化與功能活化，也可以促使4E-BP1/PHAS1去磷酸，從而加強與eIF4E的結合并使之失活。 

雷帕霉素能降低細胞周期依賴性激酶（cdk）和細胞周期蛋白（cyclin）復合物激酶的活性。通過與相應免疫嗜素RMBP結合抑制細胞周期G0期和G1期，阻斷G1進入S期而發揮作用，其效應為：
     ①抑制T和B細胞增殖；

     ②抑制IL-1、IL-2、IL-6和IFN-γ誘導的淋巴細胞增殖；

     ③抑制IgG和供者特異性抗體(細胞毒抗體)產生；

     ④抑制單核細胞增殖。可用于抗移植排斥反應和治療類風濕性關節炎、紅斑狼瘡等自身免疫病。

RAPA不局限于對免疫系統的細胞產生作用，它亦能抑制平滑肌細胞、內皮細胞、成纖維細胞等的增殖。

1、癌癥治療靶向藥物

近幾年的研究發現，雷帕霉素靶蛋白（mTOR）作為細胞內激酶，其傳導通路的異常可誘發多種疾病。雷帕霉素作為mTOR的靶向抑制劑，能夠治療與該通路密切相關的腫瘤包括腎癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神經內分泌癌和胃癌等。尤其是對LAM（淋巴管肌瘤病）和TSC（結節性硬化癥）這兩種罕見病的治療方面效果更為明顯，LAM和TSC在某種程度上也可以被認為是腫瘤性疾病。雷帕霉素是一種安全有效的新型免疫移植劑。

2、能否實現人類抗衰老“長壽夢”？

2009年美國杰克遜實驗室的David E. Harrison領導的科學家小組在題為Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice的研究中發現，從小鼠存活600天后開始喂食雷帕霉素，其能夠延長雄性（9%）和雌性小鼠（14%）的壽命。這是研究人員證明此類藥物能夠延長哺乳動物的壽命。

隨后的研究發現，雷帕霉素對中年小鼠有同樣的功效。隨著劑量的增加，雷帕霉素可將小鼠壽命延長高達30%。此外，雷帕霉素似乎還能夠減緩小鼠年齡相關疾病的發生，如癌癥、阿爾茨海默氏癥。
 

2010年3月，據國外媒體報道，科學家發現雷帕霉素的另一種用途：可用于治療阿爾茨海默癥（老年性癡呆）。美國德克薩斯州大學健康科學中心生理部門副教授塞爾瓦托•奧多博士帶領的研究小組發現雷帕霉素還可以降低實驗老鼠體大腦組織的損害，這種損害狀況與人類阿爾茨海默癥患者大腦損傷十分相近

2014年發表在Science Translational Medicine雜志上，在題為“mTOR inhibition improves immune function in the elderly”的研究中，來自制藥*諾華的科學家帶領的研究小組發現，雷帕霉素的衍生物（RAD001）能夠能使老年人對流感疫苗的免疫反應提高20%。這一研究也表明，雷帕霉素可能會延長人類的壽命。
 

2016年5月，據Fusion報道，華盛頓大學的生物學家 Matt Kaeberlein和他的同事 Daniel Promislow利用雷帕霉素在狗身上進行的抗衰老臨床試驗取得了喜人的結果。同年Matt Kaeberlein教授帶領的研究小組發現小鼠在中年時期接受短暫劑量的雷帕霉素足以延長壽命。
 

2017年，一項刊登在雜志Aging Cell上的研究報告中（Rapamycin inhibits the secretory phenotype of senescent cells by a Nrf2-independent mechanism），研究者發現，雷帕霉素還能夠直接影響SASP（損傷化合物的分泌能夠創造一種毒性環境，這種毒性環境稱之為衰老相關的分泌表型（senescence associated secretory phenotype）的水平，而這獨立于Nrf2通路，在這種特殊方式下或許還能夠對神經元及其它類型的細胞產生影響。研究者發現，接受雷帕霉素的實驗室小鼠會表現地較為健康，而且隨著年齡增長其活動性減少較為緩慢，同時雷帕霉素還能夠增強小鼠的認知力、心血管健康，而且小鼠也不易患癌，壽命也會延長。研究者Viviana Perez教授表示，雷帕霉素的這種新的作用機制或許能為我們提供一種治療神經性疾病的新型治療方法

由于雷帕霉素具有一定的副作用，因此目前其在人類機體中進行研究受到了一定限制，其會增加機體對胰島素的耐受性，而這無疑會增加個體患糖尿病的風險，目前研究人員正在尋找雷帕霉素的類似物，這種類似物會產生和雷帕霉素相類似的生物學效應，同時并不會引發未知的副作用。

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