研究發(fā)現(xiàn)急性腎損傷的調(diào)控新機(jī)制

2023年7月17日，武漢大學(xué)鄭凌、華中科技大學(xué)黃昆及陳紅共同通訊在Nature Communications發(fā)表題為“A renal YY1-KIM1-DR5 axis regulates the progression of acute kidney injury"的研究論文，該研究報(bào)道腎小管特異性敲除Kim1可減輕順鉑或缺血/再灌注誘導(dǎo)的雄性小鼠急性腎損傷。在機(jī)制上，在AKI上下調(diào)的轉(zhuǎn)錄因子陰陽(yáng)1(YY1)與KIM1的啟動(dòng)子結(jié)合并抑制其表達(dá)。

近年來(lái)，腎病作為繼腫瘤、心臟病之后的第 三大“殺手"，全球發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。其中急性腎損傷(AKI)具有很高的發(fā)病率和死亡率。腎損傷分子-1(KIM1)是一種新型的I型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白基因超家族。由甲肝病毒受體-1(HAVcr-1)基因編碼，其蛋白結(jié)構(gòu)如圖1所示，胞外片段由一個(gè)粘液素功能區(qū)連接一個(gè)由六個(gè)半胱氨酸組成的球蛋白樣功能區(qū)構(gòu)成。正常情況下，腎臟組織幾乎不表達(dá)Kim-1蛋白，但是在腎臟損傷后數(shù)小時(shí)內(nèi)Kim-1的表達(dá)水平即顯著升高。腎損傷分子1在腎小管損傷后急劇上調(diào)，并可作為各種腎臟疾病的生物標(biāo)志物。然而，KIM1在AKI進(jìn)展中的確切作用和潛在機(jī)制仍不清楚。

圖1

損傷誘導(dǎo)的KIM1與死亡受體5(DR5)的ECD結(jié)構(gòu)域結(jié)合，后者通過(guò)促進(jìn)其多聚化來(lái)激活DR5和下游caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而誘導(dǎo)腎細(xì)胞凋亡并加劇AKI。合理設(shè)計(jì)的多肽阻斷KIM1-DR5與相互作用表現(xiàn)出對(duì)AKI的腎保護(hù)作用?？傊?，該研究揭示了YY1-KIM1-DR5軸在AKI發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，為進(jìn)一步探索其作為治療靶點(diǎn)提供了新的思路。

急性腎損傷的特點(diǎn)是腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)急劇下降，導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率。每年，大約有1330萬(wàn)名新診斷AKI患者，導(dǎo)致170萬(wàn)人死亡。此外，從AKI中恢復(fù)患者很容易隨后發(fā)展為慢性腎臟病(CKD)，并最終發(fā)展為不可逆的終末期腎病(ESRD)。

腎小管細(xì)胞凋亡是腎損傷的病理特征。動(dòng)物模型和臨床數(shù)據(jù)表明腎小管細(xì)胞凋亡在AKI進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此外，幾種腎臟保護(hù)劑通過(guò)減少腎小管細(xì)胞凋亡來(lái)改善AKI。同時(shí)對(duì)兩個(gè)凋亡基因Bax和Bak進(jìn)行腎小管特異性敲除，可減弱腎小管凋亡并改善AKI。由死亡受體5(DR5)多聚化引發(fā)的細(xì)胞凋亡導(dǎo)致Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域(FADD)的募集，以誘導(dǎo)死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物(DISC)的形成，從而激活caspase級(jí)聯(lián)。KIM1是否調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，尤其是AKI中DR5介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，目前尚不清楚。

圖 2

文中，研究團(tuán)隊(duì)也對(duì)炎癥因子IL-6(abs520004)與TNFA等炎癥因子進(jìn)行檢測(cè) ，研究證明炎癥因子與KIM1表達(dá)成正相關(guān)表達(dá)。

圖 3

該研究中揭示的YY1-KIM1-DR5軸提示了AKI治療的多個(gè)潛在干預(yù)目標(biāo)。首先，鑒于上調(diào)的KIM1在AKI中的有害作用，以及YY1的上調(diào)對(duì)AKI的有益影響，該研究支持進(jìn)一步研究YY1激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)。其次，制霉菌素是一種先前報(bào)道的DR5多聚化干擾劑，其確切的工作機(jī)制需要進(jìn)一步研究，它抑制DR5的多聚化并防止順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。因此，可以進(jìn)一步探索開(kāi)發(fā)特異性有效的DR5抑制劑用于AKI治療。最后，研究數(shù)據(jù)表明KIM1-DR5相互作用在AKI惡化中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。因此，通過(guò)計(jì)算機(jī)分子模擬和合理設(shè)計(jì)，研究獲得了一組阻斷KIM1-DR5相互作用的拮抗肽，其中肽P2顯著阻斷KIM1-DR5相互作用，并在體外和體內(nèi)表現(xiàn)出腎損傷保護(hù)作用。未來(lái)阻止KIM1-DR5相互作用的努力可以采用抗體和小分子藥物等其他工具?？傊撗芯勘砻髂I小管特異性Kim1敲除可緩解順鉑和IR損傷的AKI，揭示YY1-KIM1-DR5軸在AKI進(jìn)展中的作用，該研究還通過(guò)靶向YY1-KIM1-DR5軸為AKI治療提供了概念驗(yàn)證。

[1] Yang C, Xu H, Yang D, et al. A renal YY1-KIM1-DR5 axis regulates the progression of acute kidney injury[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 4261.

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