mRNA治療領域的挑戰與前景

2020年，北京理工大學前沿交叉科學研究院黃淵余研究員課題組在生物領域期刊《Biotechnology Advances》發表了題為《The challenge and prospect of mRNA therapeutics landscape》的綜述論文（IF=12.831），系統總結了mRNA療法的關鍵技術和研究進展（圖1）。

圖1 mRNA療法示意圖

(a)體外轉錄mRNA的結構；(b)mRNA遞送載體示意圖；(c)mRNA入胞表達目的蛋白示意圖

基于信使RNA(mRNA)、小干擾RNA(siRNA)、以及CRISPR/Cas（規律性間隔的短回文序列重復簇）等核酸物質的疾病防控技術，是未來生物醫藥領域比較活躍、重要的研究方向。其中，mRNA療法可通過外源導入mRNA糾正基因表達缺陷或異常，或將表達抗原的mRNA制成疫苗。相較于傳統的DNA基因治療，mRNA療法成本更低、表達蛋白更快，且沒有基因整合風險。mRNA療法業已成為近年來具有前景的前沿研究領域，mRNA疫苗和藥物的相關研究正被快速推進，目前已有60余種mRNA制劑進入臨床階段。

該論文從mRNA的結構特征、制藥關鍵技術、臨床前與臨床應用進展、挑戰與機遇等幾個方面詳細論述了mRNA制藥領域的現狀與未來。重點討論了mRNA制藥領域的關鍵技術，包括帽結構（圖2），核苷酸修飾（圖3），遞送材料的結構特征、組分配比等（圖4），闡述了mRNA在腫瘤疫苗、傳染病疫苗、蛋白質替代治療和細胞治療領域的研究進展，也對目前已開展的mRNA臨床試驗和mRNA藥物研發管線進行了梳理和總結。論文還指出，mRNA的穩定性和免疫原性已在很大程度上得到解決，但體內遞送問題仍是最大的技術瓶頸，相較于分子量較小的siRNA和反義核酸(ASO)，mRNA的遞送難度更大、更具挑戰性。該綜述有望為從事mRNA療法研究的科研工作者提供一份從原理到技術、從臨床前探索到臨床研究的完整線路圖。

圖2 已用于表達蛋白質的5'-帽類似物

圖3 用于mRNA體外轉錄的代表性堿基修飾

圖4 代表性mRNA遞送載體的結構與目標組織

Weng Y, Li C, Yang T, et al. The challenge and prospect of mRNA therapeutics landscape. Biotechnol Adv. 2020;107534. doi:10.1016/j.biotechadv.2020.107534

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