小分子化合物推薦——Adrenergic Receptor

腎上腺素能受體（Adrenergic Receptor）是一類G蛋白偶聯受體，是兒茶酚胺，尤其是去甲腎上腺素和腎上腺素的靶點。許多細胞擁有這些受體，兒茶酚胺與受體的結合通常會刺激交感神經系統。交感神經系統負責戰斗或逃跑反應，包括擴大瞳孔、調動能量和將血流從非必需器官轉移到骨骼肌。

分類
根據其對去甲腎上腺素的不同反應情況，分為腎上腺素能α受體和β受體。相對來說去甲腎上腺素對于α受體的作用較腎上腺素更為敏感，而腎上腺素對β受體的作用會更敏感一些。皮膚、腎、胃腸的血管平滑肌以α受體為主，骨骼肌、肝臟的血管平滑肌以及心臟以β受體為主，還有主要分布在腎及腸系膜血管系統和中樞神經系統某些區域的多巴胺腎上腺素能受體。
α受體有α1和α2亞型。β受體有β1、β2和β3亞型。α1分布在突觸前膜和血管平滑肌上，興奮時主要引起血管收縮，阻斷劑：哌唑嗪；α2主要分布在去甲腎上腺素能神經的突觸前膜上，興奮時對NE的分泌產生負反饋調節抑制作用，阻斷劑：育亨賓。β1和β3主要分布在心肌細胞上，β1受體激動后可對心肌產生正性作用，導致心肌興奮產生一系列反應，如：收縮加劇、心臟射血速度加快、心率上升等，阻斷劑：普萘洛爾、阿替洛爾；β3受體激動后可產生負性肌力作用，可能參與了心衰的病理生理過程。β3受體通過抑制性G蛋白引起負性變力效應，也可能是通過一氧化氮途徑介導。β2受體主要分布在平滑肌上，如血管平滑肌、消化管平滑肌、支氣管平滑肌等，該受體激動后可引起平滑肌舒張，阻斷劑：納多洛爾。

應用
β腎上腺素能受體是典型的G蛋白偶聯受體超家族成員,在中樞和外周均有分布,以前人們更多關注的是其在外周的效應,包括對心血管,心肌自律性和傳導功能的影響,后來越來越多的研究發現中樞口腎上腺素能受體在去甲腎上腺素調節突觸強度和神經元網絡活動中具有關鍵作用,并參與學習,記憶等重要腦功能過程.。

 
圖1.β2腎上腺素能受體調節的信號通路

（實線表示激活，虛線表示抑制。縮寫：AC-腺苷酸環化酶、GRK-G-蛋白偶聯受體激酶、Gs-腺苷酸環化酶的刺激性G蛋白、Gi-百日咳毒素敏感G蛋白、MAPK-絲裂原活化蛋白激酶、PI3K-磷酸肌醇3激酶、AKT-最初在AKT病毒中鑒定的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶）

另外，激動劑結合刺激β1-AR并導致異三聚體Gs的偶聯和激活，異三聚體Gs分解為GaS和Giβγ亞單位。這種氣體同時激活腺苷酸環化酶（AC），增加細胞內cAMP水平和L型鈣通道，使Ca2+進入心肌細胞。cAMP激活PKA，PKA磷酸化（P）多種底物，包括磷蛋白聚糖（PLB）、L型鈣通道、肌鈣蛋白I和心臟ryanodine受體（RyR），從而增加心臟收縮力和舒張力。除Gs外，β2-AR通過激動劑結合與百日咳毒素敏感的Gi偶聯。激活的Gi釋放Gai亞單位，該亞單位抑制AC和Giβγ，并激活磷脂酶A2（cPLA2），導致心臟收縮力降低。β1-AR誘導的cAMP通過PKA抑制β2-AR/cPLA2通路。

 
圖2.β-AR介導的心肌細胞收縮性。

（星號表示活化蛋白質， 表示抑制。）

[1] Kobilka B K. Structural insights into adrenergic receptor function and pharmacology[J]. Trends in pharmacological sciences, 2011, 32(4): 213-218.
[2] Madamanchi A. β-Adrenergic receptor signaling in cardiac function and heart failure[J]. McGill Journal of Medicine: MJM, 2007, 10(2): 99.

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