熱門熒光多標記應用領域——腫瘤微環境綜述（一）

一、什么是腫瘤微環境（TME）

人體正常組織周圍的微環境本是機體防御腫瘤的重要屏障，能有效抑制腫瘤生長。而定植于正常組織的腫瘤細胞，可通過募集腫瘤相關成纖維細胞(CAF)、調控免疫細胞及其分泌因子、血管內皮細胞形成新生血管等方式，改變腫瘤細胞周圍的微環境，形成TME。

二、TME的抑制作用

TME一般由基質成分、細胞成分和可溶性因子三部分構成。在腫瘤生長的早期，由腫瘤細胞募集和激活的免疫細胞及相關基質成分可形成抑瘤的炎性微環境，阻礙腫瘤的發展。但是隨著腫瘤細胞的不斷增殖和持續免疫激活反應，TME發生動態變化：免疫效應細胞出現耗竭或重塑從而無法發揮正常功能；腫瘤細胞利用免疫系統的負性調控機制形成免疫抑制狀態；再加上腫瘤相關成纖維細胞的活化、免疫細胞遷移、抑制性細胞因子釋放、腫瘤脈管形成等多方面因素，形成了免疫抑制性TME，可以在腫瘤的發生發展及耐藥中起到促進腫瘤免疫逃逸、惡化、增加侵襲力、拮抗治療等作用。

三、抑制性TME形成機理

1. 基質成分變化

正常組織中的成纖維細胞在維持組織結構框架穩定、修復組織損傷及抑制腫瘤形成等方面發揮重要的作用。在TME形成及變化過程中，正常的成纖維細胞在諸多趨化因子的刺激作用下轉變為基質成分的重要組成部分CAF。CAF表面特異性的成纖維細胞激活蛋白α(FAPα)可以通過促進基質重建、參與血管內皮生長因子(VEGF)等信號轉導等途徑增強腫瘤細胞沿纖維定向侵襲能力、參與腫瘤血管的生成等以形成腫瘤生物屏障并抑制效應T細胞的功能，進而促進腫瘤進展。

2. 細胞成分變化

腫瘤細胞可以通過抑制PD-1/PD-L1等信號通路、分泌白細胞介素2(IL-2)、IL-10等抑制性因子多種途徑，抑制浸潤免疫細胞的應答及功能，誘導免疫逃逸。另外，腫瘤細胞的代謝重構消耗了過量的糖及氨基酸，競爭性剝奪T細胞所需營養，也促進了T細胞的失能及免疫抑制。另一方面，TME中招募和擴增免疫抑制性細胞如調節性T細胞(Tregs)、腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)和骨髓來源的抑制細胞(MDSCs)也是誘導免疫抑制性TME的主要機制之一。

3. 可溶性因子變化

TME中大量可溶性免疫抑制因子也是腫瘤逃避免疫監視重要的機制之一。TGF-β、VEGF、趨化因子和炎性細胞因子等可溶性因子不斷發生動態變化及相互作用，形成復雜變化的網絡，共同誘導免疫細胞和腫瘤細胞發生功能變化，并參與誘導TME中血管生成、間質纖維化等，促進免疫抑制性TME，從而導致腫瘤惡性增殖、侵襲以及轉移等生物學行為。

四、火熱的研究前景

現在對于TME抑制機制的研究日趨火熱，尤其是對于細胞成分和基質成分的研究。Tregs在腫瘤組織中的浸潤可以直接抑制效應T細胞的增殖，并產生IL-10、轉化生長因子β(TGF-β)等抑制性細胞因子，從而限制抗腫瘤免疫反應和支持免疫逃逸；TAMs可通過表達PD-L1等免疫檢查點分子、產生TGF-β和IL-10等免疫抑制因子、分泌CCL17和CCL22等趨化因子及氨基酸異常代謝等多種途徑誘導和維持TME的免疫抑制狀態；MDSCs通過限制T細胞活化過程中必需的半胱氨酸、分解T細胞蛋白合成必需的精氨酸、分泌免疫抑制因子TGF-β等及表達VEGF促血管生成等多種途徑，強烈抑制效應T細胞、自然殺傷細胞等活性，并刺激Tregs，從而介導免疫逃逸，導致腫瘤進展。所以如何精準原位標記多種免疫細胞亞群成為現今TME研究重點。下一期我們會專注于療法應用。

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