PD-1 PD-L1信號通路在不同來源的MSCs中的免疫調節作用

間充質干細胞（MSCs）是一類具有自我更新、多向分化、免疫調節功能的干細胞，能夠從骨髓、脂肪、 臍血等組織中分離得到。程序性死亡分子 1（PD-1）/ 程序性死亡分子 1 配體（PD-L1）信號通路在免疫反應的負 性調控和維持外周免疫耐受中發揮著重要作用。近年來，PD-1/PD-L1 信號通路在 MSCs 中的作用逐漸受到重視。
 

間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是 非造血基質起源的罕見細胞，位于骨髓（bone marrow， BM）和多種其他組織中，能夠分化成中胚層來源的細胞， 如成骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞等。這使得MSCs 在 細胞移植和再生醫學的發展上具有巨大潛能。
 

程序性死亡分子1（programmed death 1，PD-1）也稱 為CD279，可 在 CD4+T細胞、CD8+T細胞、自然殺傷T細胞、 B 細胞和活化的單核細胞上誘導表達，PD-1 表達由T 細胞 受體（T cell receptor，TCR）或 B細胞受體信號誘導，并可 通過腫瘤壞死因子（TNF）刺激增加 [4-5]。而PD-1 的配體 之一——程序性死亡分子1 配體（PD-1 ligand，PD-L1）， 表達于B 細胞、單核細胞、樹突狀細胞（DC）、MSCs 和培養的骨髓來源的肥大細胞，是共刺激分子B7 家族的新成 員，又名CD274、B7H1。在多數情況下，PD-1/PD-L1信號 通路作為抑制性的第二信號存在，抑制TCR 參與的淋巴細胞增殖和細胞因子干擾素（IFN）-γ、白細胞介素（IL）-10、 IL-4、IL-2 等的生成。
 

干細胞（mouse BM MSCs，mBMMSCs）通過細胞與細胞 間接觸來上調PD-L1 的表達，再通過PD-1/PD-L1 通路對 成熟輔助性T（T helper，Th）17 細胞起選擇性抑制作用。
 

MSCs 免疫調節功能的機制已被廣泛研究，但尚未完 全闡明。目前明確的是MSCs 主要通過兩種途徑發揮免疫 抑制功能：

（1）可溶性細胞因子的分泌，如轉化生長因子（TGF）-β1、肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor， HGF）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和一氧化氮。

（2）細胞與細胞間接觸，其中負性共刺激分子如 PD-L1（B7H4 和 B7H1）發揮了重要作用。PD-1/PD-L1 通路在減弱T 細胞反應，促進T 細胞耐受和預防自身免 疫中起關鍵作用。本文對不同組織來源的MSCs 中 PD-1/ PD-L1 信號通路進行綜述，發現不同組織來源的MSCs 中 PD-1/PD-L1 信號通路的免疫調節作用不盡相同，其差異的原因可能是由于：

▲ 細胞來源不同，有來源于脾臟或淋 巴結的細胞、PBMCs 或臍帶血來源的T 細胞。
▲ 實驗對象的選擇不同，鼠或人源性。
▲ 活化淋巴細胞所需抗 CD3/CD28 單克隆抗體的使用劑量不同。
▲ 添加培養的介質或刺激劑如IL-2、刀豆蛋白A（concanavalin A，Con A） 和植物血凝素（phytohemagglutinin，PHA）及其在培養物中的濃度不同。
▲ 研究中檢測的細胞亞群不同。以上因素都可能使試驗結果產生差異。微小核糖核酸（microRNA，miRNA）對多種生物學過程都具有調控作用，且在免疫細胞的分化發育、免疫應答的調控過程中發揮著重要作用， 但目前國內外未見 miRNA 調控機制作用于 MSCs 對肝移植免疫調節中的研究報道。確定PD-L1 分子的目標miRNA，并發現參與的上游信號通路，能夠更好地闡明PD-1/PD-L1 通路在MSCs 中的免疫調節機制，為臨床肝移植排斥反應的防治提供新的思路和方法。
 

文獻參考：孔偉浩, 張劍. PD-1/PD-L1信號通路在不同組織來源間充質干細胞中免疫調節作用的研究進展. Organ Transplantation.2017,8（6）.
 

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